莫博替尼是一种激酶抑制剂，适用于治疗具有表皮生长因子受体(EGFR)外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者，经FDA批准的测试检测到，其疾病在铂类化疗期间或之后进展。它通过抑制EGFR突变体的活性，阻断肿瘤细胞的信号传导通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖和转移。与传统的EGFR抑制剂相比，莫博替尼具有更高的选择性和更强的抗肿瘤活性，能够更好地满足肺癌患者的治疗需求。

肺癌位居中国恶性肿瘤发病率及死亡率首位，其中非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常见的类型。EGFR 20号外显子插入突变发生率约占中国所有NSCLC的2.3%，是EGFR第三大突变。对比常见EGFR突变，EGFR 20号外显子插入突变晚期非小细胞肺癌患者的生存预后更差，5年生存率仅为8%。目前临床上针对这一疾病的治疗依赖化疗为主，缺乏有效靶向治疗方案。根据一项真实世界数据显示，在缺乏针对性有效治疗情况下，晚期EGFR 20号外显子插入突变患者二线及后线治疗客观缓解率（ORR）低于10%，PFS仅为3.7个月，OS仅为13.6个月。

 

Mobocertinib是一种表皮生长因子受体(EGFR)激酶抑制剂，在低于野生型(WT)EGFR的浓度下不可逆地结合并抑制EGFR外显子20插入突变。两种药理活性代谢物(AP32960和AP32914)与Mobocertinib具有相似的抑制特性已在口服莫博塞替尼后的血浆中发现。在体外，莫博替尼还在临床相关浓度(IC50值＜2nM)下抑制其他EGFR家族成员(HER2和HER4)和一种额外激酶(BLK)的活性。在培养的细胞模型中，Mobocertinib以比WT-EGFR信号传导抑制低1.5至10倍的浓度抑制由不同EGFR外显子20插入突变变体驱动的细胞增殖。在动物肿瘤植入模型中，Mobocertinib对EGFR外显子20插入NPH或ASV的异种移植物表现出抗肿瘤活性。

 

在一项针对EGFR外显子20插入突变（Exon 20 ins）患者的临床试验中，莫博替尼展现出了较高的有效率和较长的无进展生存期。经独立审查委员会（IRC）评估，患者总缓解率（ORR）达到28%，研究者（INV）评估的ORR达到35%。疾病控制率（DCR）高达78%，IRC评估的中位缓解持续时间（mDoR）延长至15.8个月。患者中位无进展生存期（mPFS）提高到7.3个月，患者中位总生存期（mOS）突破至20.2个月。

 

这一成果对于这部分患者来说具有重要意义，因为EGFR外显子20插入突变是一种较为罕见的突变类型，传统的EGFR抑制剂对其疗效有限。莫博替尼的获批打破这一治疗困境，填补了临床的治疗空白，为EGFR 20号外显子插入突变晚期非小细胞肺癌患者带来生存希望。