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今天,我们着重写一下RET基因的重排,RET这个基因与之前的ROS1基因一样,突变频率都不是很高,但是笔者在实际中真正接触过这类患者。某一个基因不管频率多低,真正的发生在某一个患者身上,也就是100%,我们这一次也将这个基因系统地梳理下。

1.认识RET基因
RET基因位于10号染色体的长臂上,编码一个受体酪氨酸激酶。在正常的神经元、交感神经和副交感神经节、甲状腺C细胞、肾上腺髓细胞、泌尿生殖道细胞、睾丸生殖细胞都有表达。RET蛋白活化后会激活下游的信号通路(包含RAS、MAPK、ERK、PI3K、AKT等),导致细胞增殖、迁移和分化。RET基因的激活突变与人的恶性肿瘤相关,但是RET基因如果失去了功能,则也导致很胃肠发育上的疾病,如先天性巨结肠。
1990年,Grieco报告一个涉及到RET基因的染色体重排与甲状腺乳头状癌的发生有关,染色体的重排可能导致RET基因中间发生断裂,RET基因的3’端激酶结构域与不同的基因发生融合,形成驱动肿瘤增殖的融合基因。这些基因包括:CCDC6、NCOA4、PRKAR1A、TRIM24、GOLGA5、TRIM33、KTN1、 ERC1、MBD1、和TRIM27等等。5%-40%的甲状腺乳头状癌(PTCs)发现有RET基因融合,需要注意的是乳头状甲状腺癌里的RET基因重排与电离辐射有关,即环境有核辐射等发生的该种癌症,可能更多的涉及到RET基因的重排。
甲状腺髓样癌(MTC)中也可观察到RET基因的突变,不过这种突变形式是点突变导致的RET基因激活突变。需要注意的是生殖细胞的RET基因突变,几乎出现在所有的遗传性甲状腺髓样癌中,包含多发性内分泌腺瘤病2型。后天的甲状腺腺髓样癌中,RET突变也出现在50%的患者中。这一点尤其要注意,不像是ROS1,RET基因是有点突变的,而且这种突变与甲状腺髓样癌有很强的相关性。染色体发生重排导致的RET基因融合也发生在非小细胞肺癌(NSCLC),RET基因融合在NSCLC的频率约为1%-2%,目前四个RET基因的融合伴侣基因被鉴定出来,分别是KIF5B、CCDC6、TRIM33和NCOA4.
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