劳拉替尼是一款靶向药物，由辉瑞公司开发的一种新的、可逆的、有效的小分子ALK和ROS1抑制剂，也被称为第三代ALK抑制剂。

尽管第二代ALK-TKI应用广泛，但脑转移仍然是导致患者接受TKI类药物失败的主要原因。劳拉替尼是一款第三代ALK-TKI类药物，具有良好的通过血脑屏障的能力，对多种ALK耐药突变具有阻断作用。

 

在一项I/II期临床研究中，劳拉替尼治疗既往接受过ALK-TKI治疗的晚期NSCLC患者取得了较好的疗效。首次数据分析时，全组客观缓解率（ORR）为32%，即使对于既往经过两种以上ALK-TKI治疗的患者，ORR仍然达到39%，且应答时间持久。基于这项研究数据，劳拉替尼获批用于既往经阿来替尼或塞瑞替尼治疗后耐药的晚期NSCLC患者。本研究旨在更新随访后的颅内及颅外疗效数据。

 

主要研究终点为ORR，次要研究终点为缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性。

 

本研究共入组139例患者，其中28例既往仅接受过一种第二代ALK-TKI治疗(队列3b)，111例患者既往至少接受过两种及以上ALK-TKI治疗(即队列4和5)。全组患者中，68.3%患者基线时存在脑转移，接受阿来替尼或塞瑞替尼作为最后一种ALK-TKI治疗的患者，比例分别为44.6%和33.8%。

 

在139例既往至少接受过一种第二代ALK-TKI治疗的患者中，总体的ORR为39.6%，DoR为9.6个月，中位PFS为6.6个月，在59%的患者出现死亡事件时，中位OS为20.7个月。

 

在既往经过1种第二代ALK-TKI治疗的患者中，ORR为42.9%(1例CR，11例PR)，中位DoR为6.2个月，中位PFS为5.5个月，中位OS为38.5个月(数据成熟度46.4%)。

 

在既往至少接受过两种ALK-TKI治疗的患者中，ORR为38.7%(2例CR，41例PR)，中位DoR为9.9个月，中位PFS为6.9个月，中位OS为19.2个月(数据成熟度62.2%)。全组患者中，既往接受过化疗的患者ORR为43%，未接受化疗的患者ORR为32.6%。

 

全组患者中，57例患者(41%)基线有可测量的脑转移病灶，颅内ORR为56.1%(12例CR，20例PR)，中位颅内DoR为12.4个月。

 

颅外ORR为36.7%(5例CR，46例PR)，中位颅外DoR为9.7个月。既往仅接受过1种第二代ALK-TKI治疗的患者，颅内ORR为66.7%，颅外ORR为32.1%，中位DoR分别为20.7个月和未达到。111例既往经过两种ALK-TKI治疗的患者，48例有可测量脑转移病灶。颅内ORR为54.2%，颅外ORR为37.8%。中位DoR分别为12.4个月和7.1月。

 

进一步分析发现，治疗前8~12周完成颅脑放疗的患者，并不影响劳拉替尼的颅内疗效。分别有40.3%、37.5%和40.4%的患者在最后一次治疗中接受了阿来替尼、布加替尼和塞瑞替尼，颅内ORR分别为40.5%、40%和55.6%。

 

安全性：研究未出现新的不良事件，最常见的任何级别不良事件发生率分别为高胆固醇血症84.4%、高甘油三脂血症67.1%、水肿45.8%、周围神经病变34.2%，认知异常23.7%、体重增加23.7%、情绪异常15.6%、乏力10.2%。25.4%患者出现剂量降低，81.7%患者暂时治疗中断，3.4%患者因治疗相关的不良事件导致治疗终止。

 

对于经第二代ALK-TKI治疗的NSCLC患者，劳拉替尼仍然具有良好的颅内及颅外疗效。