恩曲替尼（entrectinib）治疗NTRK基因融合阳性实体瘤的效果

对成年患者的疗效

 

Rozlytrek 的疗效在三项多中心单臂、开放标签临床试验（ALKA、STARTRK-1 和 STARTRK-2）之一中纳入的不可切除或转移性实体瘤成人患者亚组中进行了评估，这些患者具有 NTRK 基因融合。要纳入合并亚组，患者必须确诊 NTRK 基因融合阳性实体瘤;根据实体瘤反应评估标准 （RECIST） v1.1 的可测量疾病;从第一次治疗后开始肿瘤评估起至少 12 个月的随访，并且之前没有接受过 TRK 抑制剂治疗（在已知的情况下，伴有驱动突变的患者被排除在外）。原发性中枢神经系统肿瘤患者使用神经肿瘤学标准中的反应评估 （RANO） 单独评估。患者每天口服一次 Rozlytrek 600 mg，直到出现不可接受的毒性或疾病进展。主要疗效终点是客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR），根据RECIST v1.1通过盲法独立中心审查（BICR）进行评估。

 

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在参加这些试验的 150 名患有 NTRK 基因融合的成年实体瘤患者中评估了疗效。基线人口统计学和疾病特征为：49.3%为男性，中位年龄为59岁（范围为21至88岁），分别为38%和12%为65岁或以上和75岁或以上，58.7%为白人，26%为亚洲人，5.4%为西班牙裔或拉丁裔，63%从不吸烟。基线时的ECOG（东部肿瘤合作组）体能状态为0（41.3%）、1（50%）或2（8.7%）。大多数患者（95.3%）有转移性疾病[最常见的部位是肺（60.7%）、淋巴结（54.7%）、骨（27.3%）、肝脏（36%）和脑（20%）]，4.7%的患者有局部晚期疾病。分别有81.3%和60.7%的患者接受了癌症手术和放疗。77.3%的患者既往接受过癌症全身治疗，包括化疗（69.3%），34%的患者既往未接受过转移性疾病的全身治疗。最常见的癌症是肉瘤（21.3%）、肺癌（20.7%）、唾液腺肿瘤（17.3%）、甲状腺癌（10.7%）、大肠癌（7.3%）和乳腺癌（6%）。大多数患者（87.3%）通过下一代测序（NGS）检测到NTRK基因融合，12.7%的患者通过其他基于核酸的检测检测到NTRK基因融合。总中位随访时间为30.6个月。

 

由于 NTRK 基因融合阳性癌症的罕见性，对多种肿瘤类型的患者进行了研究，某些肿瘤类型的患者数量有限，导致每种肿瘤类型的 ORR 估计存在不确定性。总人群中的ORR可能无法反映特定肿瘤类型的预期反应。

 

在Rozlytrek治疗前具有广泛分子特征的78例患者中，ORR为53.8%[42.2,65.2];其中，除NTRK基因融合外，61例患者有其他基因组改变的ORR为47.5%[34.6,60.7]，17例无其他基因组改变的患者ORR为76.5%[50.1,93.2]。

 

颅内反应

 

BICR 评估得出了 22 例基线时有 CNS 转移的成年患者的亚组，其中包括 13 例具有可测量 CNS 病变的患者。这 13 例患者中有 9 例（3 例 CR 和 6 例 PR）报告了 BICR 根据 RECIST v1.1 评估的颅内 （IC） 反应，ORR 为 69.2%（95% CI：38.6,90.9），中位 DOR 为 17.2（7.4，NE）。这 13 名患者中有 5 名在开始 Rozlytrek 治疗前 2 个月内接受过颅内脑部放疗。

 

原发性中枢神经系统肿瘤

 

在三项试验中，12名患有中枢神经系统原发性肿瘤的成年患者接受了Rozlytrek治疗，并进行了至少12个月的随访。根据 RANO 的 BICR 评估，12 名成年患者中有 1 名患者获得了客观反应。

 

对儿科患者的疗效

 

Rozlytrek 在 12 岁及以上儿科患者中的疗效是基于对携带 NTRK 基因融合的成年实体瘤成年患者（ALKA、STARTRK-1 和 STARTRK-2）的三项开放标签、单臂临床试验数据的推断，以及参加 STARTRK-NG 的儿科患者的疗效和药代动力学数据。BICR 评估的 5 例儿科患者的最佳总体缓解（所有患者均小于 12 岁且随访超过 6 个月;3 例患者为实体瘤，2 例患者为原发性 CNS 肿瘤）显示 2 例完全缓解（上皮样胶质母细胞瘤和婴儿纤维肉瘤）和 3 例部分缓解（高级别胶质瘤、 婴儿纤维肉瘤和转移性黑色素瘤）。