美国食品药品监督管理局（FDA）已批准PARP抑制剂 Olaparib（奥拉帕尼）用于携带有害或疑似有害胚系BRCA突变（gBRCAm），至少16周一线含铂基础化疗无疾病进展成年转移性胰腺癌患者的维持治疗。胰腺癌患者需根据 FDA 批准的奥拉帕尼伴随诊断产品 BRAC Analysis CDx  进行检测并选择治疗。

此次美国FDA肿瘤药物咨询委员会以7票对5票对批准奥拉帕尼（Olaparib）批准于gBRCA突变转移性胰腺癌患者的一线维持治疗表示支持。FDA同时批准 BRACAnalysis CDx 作为其伴随诊断，以确定哪些胰腺癌患者有资格接受奥拉帕尼的治疗。BRACAnalysis CDx 的目的是检测胚系BRCA1和BRCA2变异（gBRCA1/2m），并对已识别的变异提供临床解释。

 

此次批准是基于III期的POLO临床试验数据，该数据显示，与安慰剂相比，奥拉帕利的无进展生存期（PFS）有统计学意义和临时意义上的改善。奥拉帕尼将携带有害或疑似有害胚系BRCA突变（gBRCAm）转移性胰腺癌患者的PFS或死亡时间几乎增加了一倍（翻了一倍），奥拉帕尼组为 7.4 个月，而安慰剂对照组为 3.8 个月，使疾病进展风险降低了47%。2,3,5,6 此外，两年后，奥拉帕尼组无疾病进展的患者为 22.1％，而接受安慰剂的患者为 9.6％。

 

奥拉帕尼Olaparib可谓是PARP抑制剂领域名副其实的first-in-class,也是第一个潜在利用DNA损伤反应（DDR）途径缺陷（如BRCA突变）优先杀死肿瘤细胞的靶向药物。

 

PARP是一种在修复单链DNA断裂过程中至关重要的酶，在存在BRCA基因有害突变的肿瘤细胞中，BRCA1/2介导的DNA修复途径发生缺陷，当PARP介导的DNA修复途径也被抑制后，DNA断裂得不到修复，DNA损伤积累，导致细胞凋亡，即合成致死效应（Synthetic lethality）。同理，BRCA基因突变的肿瘤细胞存在同源重组修复缺陷（HRD），影响DNA双链断裂修复过程，导致癌细胞对于诱导DNA双链断裂的化疗药物极为敏感。