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克唑替尼是第一个用于ALK阳性肺癌的靶向药，但靶向药都有耐药性，那如何克服赛可瑞耐药性?携带间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排的非小细胞肺癌(NSCLC)始终会产生对ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)赛可瑞的耐药性。在此，我们报告了在赛可瑞耐药性方面，下一代ALK抑制剂塞瑞替尼的临床前评价。

 

结果显示，塞瑞替尼能有效克服赛可瑞的耐药性突变。特别是，塞瑞替尼有效抑制具有L1196M，G1269A，I1171T和S1206Y突变的ALK，而与ALK结合的塞瑞替尼的共晶体为这种增强的效力提供了结构基础。

 

但是，我们观察到，塞瑞替尼不能克服两个对赛可瑞耐药的ALK突变G1202R和F1174C，并且在对塞瑞替尼产生抗药性的11例活检中，有5个被鉴定出其中一种突变。

 

如何克服赛可瑞耐药性?总的来说，我们的结果表明塞瑞替尼可以克服赛可瑞耐药性，与临床数据表明塞瑞替尼在对赛可瑞耐药的患者中具有明显的疗效一致。塞瑞替尼是一种具有ATP竞争性，有效和选择性的下一代ALK抑制剂。激酶的选择性已经在针对16种不同激酶的细胞增殖试验中进行了测试，除ALK外，未观察到低于100 nM的抑制作用。