药品说明书

 

【药物名】Cobimetinib

 

【商品名】Cotellic

 

【美国初次批准】2015年11月10日

 

【类别】蛋白激酶抑制剂

 

【靶点】MEK

 

【分子结构】  分子式：C46H46F6I2N6O8  (2C21H21F3IN3O2 ·C4H4O4)  分子量为：1178.71

 

【生产公司】罗氏子公司基因泰克

【适应症】

Cotellic联合威罗菲尼用于BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性的黑色素瘤患者的治疗。

使用限制：不适用于野生型BRAF黑色素瘤患者的治疗。

【剂量和药物管理】

（1）患者选择：患者存在BRAF V600E或V600K突变。（2）推荐剂量：Cotellic的推荐剂量是在28天-疗程的第1-21天每天1次60 mg（3片，20mg/片）口服给药给药，直至疾病进展或不耐受；可与食物同时服用或不与食物同时服用；当丢失一剂量或因为呕吐丢失一剂量，则再当天无需服用额外剂量，下一剂量照常服用。（3）与CYP3A抑制剂同时给药的剂量调整：

避免中度/强度CYP3A抑制剂和Cotellic同时给药。如对正在服用Cotellic 60 mg患者不可避免短期(14天或更短)内与中度CYP3A抑制剂同时服用，则减少Cotellic剂量至20 mg。当停止中度CYP3A抑制剂给药后，可Cotellic剂量到60 mg。使用另一种中度/强度CYP3A抑制剂时，减少Cotellic剂量至40 mg或20 mg。（4）根据不良反应进行剂量调整。

【剂型和规格】

口服片剂：20 mg（每瓶63片），白色圆形的膜包衣片剂，在一侧凹陷处标记有“COB”；NDC 50242-717-01

【禁忌症】

无。

【警告和注意事项】

（1）原发恶性肿瘤：Cotellic可引发皮肤恶性肿瘤和非皮肤恶性肿瘤。密切监测患者的症状。对皮肤恶性肿瘤：在治疗开始前和治疗中每2个月进行一次皮肤学评价并及时处理；当与威罗菲尼联合给药时，暂停Cotellic给药，并进行皮肤学监测6个月。非皮肤恶性肿瘤：密切监测患者的体征和症状。

（2）出血：Cotellic可引发出血，包括关键区域或器官的症状性出血。对出血症状进行剂量调整。

（3）心肌病：Cotellic可能引发心肌病，被定义为在左室射血分量(LVEF)下降症状性和无症状性。尚未确定LVEF基线或低于机构正常低限(LLN)或低于50%患者的安全性。在开始Cotellic治疗前，开始治疗后的1个月以及随后的每三个月进行一次LVEF评估。当出现左心室功能障碍时进行剂量调整（中断给药、减少给药剂量或终止给药）。在剂量减少或中断后从新开始给药，须在开始后的2周、4周、10周、16周以及随后的临床需要时进行LVEF评估。

（4）严重皮肤学反应：Cotellic可能引发严重皮疹和其他皮肤反应。对不良反应进行剂量调整中断给药、减少给药剂量或终止给药）。

（5）严重视网膜病和视网膜静脉阻塞：Cotellic可能引发眼毒性，包括严重视网膜病(视网膜层下积液)。对出现视力障碍的患者定期进行眼科评估，如严重视网膜病被诊断，暂停给药，直至视觉症状改善。

（6）肝毒性：Cotellic可能引发肝毒性。在治疗前、治疗期间每月以及根据临床需要更频繁的进行检测进行肝功能检测。

（7）横纹肌溶解综合征：Cotellic可能引发横纹肌溶解综合征。在治疗前、治疗期间定期以及根据临床需要进行血清CPK和肌酐水平检测。并根据检测结果或不良反应的程度进行剂量调整。

（8） 严重光敏感性：Cotellic可引发光敏性，包括严重病例。忠告应避免皮肤在阳光下暴露，在户外活动时需要穿防护服并涂抹广谱UVA/UVB 防晒霜和护唇膏(SPF ≥30)。不能耐受2级或更高光敏性患者，进行剂量调整。

（9） 胚胎-胎儿毒性：Cotellic可导致胎儿毒性。忠告生殖潜能的女性治疗期间和完成治疗后2周内须采取有效的避孕措施。

【不良反应】

严重不良反应包括：原发性皮肤恶性肿瘤、出血、严重皮肤学反应、严重视网膜病和视网膜静脉阻塞、肝毒性、横纹肌溶解综合征、严重光敏感性、胚胎-胎儿毒性。

【药物相互作用】

（1）强或中度CYP3A抑制剂对Cobimetinib的影响：

避免中度/强度CYP3A抑制剂和Cotellic同时给药。如对正在服用Cotellic 60 mg患者不可避免短期(14天或更短)内与中度CYP3A抑制剂同时服用，则减少Cotellic剂量至20 mg。当停止中度CYP3A抑制剂给药后，可Cotellic剂量到60 mg。使用另一种中度/强度CYP3A抑制剂时，减少Cotellic剂量至40 mg或20 mg。（2） 强或中度CYP3A诱导剂对Cobimetinib的影响：

COTELLIC与一种强CYP3A诱导剂的共同给药可能减低cobimetinib全身暴露超过80%和减低其疗效。避免同时使用COTELLIC和强或中度CYP3A诱导剂，包括但不限于卡马西平，依非韦伦，苯妥英，利福平和圣约翰草。

【在特殊人群中的使用】

（1）妊娠期：根据动物生殖研究发现和其作用机制，当给予妊娠妇女COTELLIC可能致胎儿危害。忠告妊娠妇女Cotellic对胎儿潜在的风险。

（2）哺乳期：尚未明确Cotellic是否存在于人乳汁中以及哺乳对婴儿的影响。考虑到Cotellic具有潜在的婴儿毒性，忠告哺乳期妇女在治疗期间和完成治疗后的2周内不要哺乳。

（3） 生殖潜能女性和男性：避孕-女性：在治疗期间和完成治疗后的2周内须采取有效的避孕措施。不孕不育-女性和男性：动物研究发现，Cotellic可能造成生殖潜力的女性和男性的生育力降低。

（4）儿童使用：尚未在儿童患者确定COTELLIC的安全性和有效性。

（5）老年人使用：未研究。（6）肝受损：未曽在有中度或严重肝受损患者中研究cobimetinib的药代动力学。根据群体药代动力学分析结果建议对有轻度肝受损患者(总胆红素低于或等于ULN和AST大于ULN或总胆红素 >ULN但≤ ULN的1.5倍和任何AST)无剂量调整。

（7）肾受损：:在有肾受损患者未曾进行专门药代动力学试验。根据群体药代动力学分析结果建议对轻度至中度肾受损(CLcr 30至89 mL/min)无剂量调整。对有严重肾受损患者未曾确定推荐剂量。

【药物过量】

没有COTELLIC药物过量的信息。

【药物成分】

活性成分：每20 mg片含22 mg cobimetinib富马酸盐非活性成分：片芯：微晶纤维素，乳糖一水化物, 羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁。涂层：聚乙烯醇，二氧化钛，聚乙二醇3350，滑石。

【药物机制】

Cobimetinib是一种丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的可逆性抑制剂/细胞外信号调节激酶 1(MEK1)和MEK2。MEK蛋白是细胞外信号相关激酶(ERK)通路上游调节剂，它促进细胞增殖。BRAF V600E和V600K突变导致BRAF通路其中包括MEK1和MEK2的组成性激活。在植入表达BRAF V600E肿瘤细胞系中，cobimetinib抑制肿瘤细胞生长。

Cobimetinib和威罗菲尼靶向在RAS/RAF/MEK/ERK通路两个不同的激酶。与任一个单药比较，在体外cobimetinib和威罗菲尼的共同给药导致增高的凋亡和在小鼠植入隐藏BRAF V600E 突变肿瘤细胞系减慢肿瘤生长。在一个体内小鼠植入模型Cobimetinib还阻止威罗菲尼-介导的野生型BRAF肿瘤细胞系生长增强。

【药品储存】

在室温下储存，温度低于30°C(86°F)。