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洛拉替尼是第三代ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在ALK阳性晚期NSCLC中显示出了优异的总体和颅内活性。在既往未经治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者中进行的随机、多中心Ⅲ期研究（CROWN；NCT03052608）显示，与克唑替尼组相比，洛拉替尼组的PFS出现具有统计学意义和临床意义的改善：随访3年时，两组的PFS率分别为63.5%（洛拉替尼）和18.9%（克唑替尼） (HR=0.27)；洛拉替尼组的颅内无进展生存率（iPFS）高达92.3%，克唑替尼仅为37.7%。脑转移患者中，洛拉替尼和克唑替尼的颅内完全缓解（CR）率分别为72.2%和7.7%。无脑转移患者中，洛拉替尼和克唑替尼的iPFS率分别为99.1%和49.8%(HR=0.02；95%CI，0.002-0.136)，在112位接受洛拉替尼治疗的患者中，仅1位发生颅内进展，提示洛拉替尼能有效阻遏脑转移发生。在此基础上，研究者将对循环肿瘤DNA（ctDNA）和肿瘤组织进行全面的分子谱分析，以确定疾病缓解的分子相关性。

 

在基线状态，洛拉替尼组和克唑替尼组分别有134例和129例患者的血浆样本可用。最终分析返回了两组共147例患者的肿瘤组织（存档或新活检）结果。通过二代测序（NGS；分别为Guardant360和TissueNext，Guardant Health，Inc.）分析血浆和肿瘤DNA。截止2021年9月20日，由盲态独立中心根据突变和肿瘤突变负荷（TMB）情况评估了ORR、缓解持续时间（DOR）和PFS。

 

在基线状态，22%的患者未检测到ctDNA。在12例患者（洛拉替尼组n= 5；克唑替尼组n=7）的血浆中检测到ALK错义突变（n=19）或缺失（n=1）。大多数患者携带1种突变，但3例患者携带≥3种突变。在肿瘤样本中，未检测到体细胞ALK突变。在48%的患者血浆和80%的肿瘤中检测到ALK融合。EML4-ALK变体（v）亚型在ctDNA和肿瘤组织之间高度一致。基于ctDNA，洛拉替尼组的ORR通常高于克唑替尼组，洛拉替尼组EML4-ALK v1型和v3型的ORR分别为80%和72%，克唑替尼组分别为50%和74%。

 

洛拉替尼组v1型和v3型的中位无进展生存期（mPFS）分别为未达到（NR）和33.3个月，克唑替尼组v1型和v3型的mPFS分别为7.4个月和5.5个。基于肿瘤DNA，洛拉替尼组v1型或v3型患者的mPFS均为NR；克唑替尼组的mPFS分别为12.9个月和8.1个月。在42%的可检测到ctDNA的患者中发现TP53突变，其存在似乎不影响洛拉替尼的活性，而克唑替尼组无TP53突变的患者PFS更长，以上这些发现基于肿瘤组织分析验证。在数据截止日期时，研究者发现1例接受洛拉替尼治疗且肿瘤病灶持续部分缓解（PR）的患者存在KRAS G12V突变，同时肿瘤组织中存在ALK融合，但在基线状态未进行ctDNA检测。

 

在Ⅲ期CROWN研究中，与克唑替尼相比，洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC初治患者，在预设的生物标志物亚组中具有更高的ORR和潜在更长的PFS。基于治疗前的ctDNA和肿瘤组织分析，无论ALK的重排类型或是否存在潜在的驱动基因突变，洛拉替尼均产生了明显的临床获益.