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免疫调节剂是治疗多发性骨髓瘤(MM)的重要药物,最初有沙利度胺,目前有来那度胺,未来有泊马度胺。众所周知,肿瘤细胞可以通过过度表达PD-1和PDL-1来抑制机体的免疫微环境,从而避免机体的免疫监视。与其他肿瘤相比,多发性骨髓瘤对人体免疫功能的抑制作用更为明显,主要是因为人体体液免疫功能的中枢——免疫球蛋白是由浆细胞产生的,正常浆细胞可以分泌大量免疫球蛋白,实现对病原体的体液免疫。
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而多发性骨髓瘤患者,正常浆细胞减少,被大量异常增殖的浆细胞替代,分泌的单克隆免疫球蛋白无免疫功能。因此,多发性骨髓瘤患者的体液免疫功能受损。另一方面,由于MM的浸润,正常T细胞和NK细胞的绝对数量减少。同时通过一些分子调控机制抑制T/NK细胞的免疫功能。免疫调节剂对人体免疫功能有很好的调节作用。近年来,来那度胺的免疫调节机制逐渐清晰。2021年在Science杂志上发表了两篇文章,发现来那度胺的靶点是骨架蛋白(CRBN),它可以与其他E3泛素连接酶亚单位结合形成复合物,可以泛素化其底物,促进其降解。
研究表明,来那度胺可特异性增强CRBN对IKZF 1和IKZF 3的泛素化水平,两者均为伊卡洛斯家族成员,包括IKZF 1-5,在调节淋巴细胞增殖和发育中发挥重要作用。它们作为重要的转录因子,一方面可以促进肿瘤细胞的增殖,另一方面可以抑制T细胞和NK细胞的功能。金钱草通过与CRBN结合,可以促进IKZF 1和IKZF3的降解,尤其是IKZF 3的降解,从而缓解T细胞功能的抑制。以上是来那度胺的主要免疫调节机制,为临床更好地使用来那度胺奠定了理论和实验基础。
由于原研药的价格相对而言比较贵,很多患者无法承担。很多患者选择了印度来那度胺,印度来那度胺价格便宜,但是也没有仿制版来那度胺价格亲民,对比之下,相同的疗效,仿制版来那度胺性价比高。
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