摘要：中国科学院微生物研究所刘宏伟课题组发现热灭活约氏乳杆菌（HKLJ）作为后生元能激活肠道先天免疫，通过"肠-肝轴"途径，在小鼠模型中改善酒精相关肝病（ALD）。

关键词：Advanced Science, 约氏乳杆菌, 后生元, 肠道免疫 酒精相关肝病

分类：益生菌；肠道微生物；后生元；免疫；酒精相关肝病

长期酗酒及其导致的酒精相关肝病（ALD）被认为是造成全球约四分之一肝病相关死亡的主要原因。除了直接损伤肝脏，酒精摄入过量还会损害ALD患者的肠道屏障功能和免疫平衡，从而导致微生物毒素释放或病原体易位，从而加重ALD。受这些"肠-肝轴"途径的启发，粪菌移植（FMT）、噬菌体疗法以及补充益生菌、益生元和后生元等干预策略正通过改善肠道屏障功能和免疫平衡被用作肝病的治疗方案。

目前可用的活菌制剂在患者体内的疗效受个体差异影响很难保证。与益生菌相比，灭活菌或其成分（称为后生元）在良好的稳定性、安全性和疗效稳定性方面更具优势。根据宏基因组分析显示，健康人肠道中的乳杆菌丰度相对于疾病状态下更多。其中，约氏乳杆菌(Lactobacillus johnsonii)是健康宿主肠道中常见的益生菌，具有重要的生物活性，文献报道可增强肿瘤免疫治疗、改善肠道屏障功能和减轻脂肪肝。有趣的是，灭活的L. johnsonii被证明可保护败血症介导的肝损伤和急性酒精诱导的肝损伤。然而，灭活L. johnsonii的保护机制尚待阐明。

中国科学院微生物研究所刘宏伟课题组在ALD 小鼠模型中证实了一株来自健康人体肠道L. johnsonii及其后生元的有益作用，并对其作用机制进行探究。与活的L. johnsonii相同，热灭活的L. johnsonii依旧能提供对于ALD的保护作用。进一步研究揭示灭活后的L. johnsonii通过激活肠道树突状细胞(DCs)-3型固有淋巴细胞(ILC3)轴及其介导的NOD2-IL-22信号通路来改善酒精性肝病。机制上，肠道IL-22的增加一方面通过上调肠道抗菌肽维护屏障功能，另一方面通过循环系统进入肝脏，激活肝脏STAT3信号，促进肝脏损伤的修复。同时，这种以后生元介导的免疫重塑有助于维持长期酒精摄入下肠道微生物群稳态，增加丁酸生产菌Faecalibaculum rodentium的丰度和肠腔丁酸含量，抑制乙醇诱导的条件性肠道病原体的过度生长。此外，灭活后的Lactobacillus johnsonii通过释放微生物细胞壁来源的先天免疫配体激活肠道固有层DCs的NOD2-RIP2信号，促进溶菌酶的产生，正反馈性地加速来自后生元的先天免疫配体释放。“溶菌酶-后生元-先天免疫”正反馈回路的提出有助于进一步挖掘后生元对宿主健康的治疗潜力。该研究提出了一种后生元与宿主互作影响人类健康和疾病的研究范式。

研究者相信，灭活L. johnsonii所具有的这些益处会使这种后生元有希望进入下一步的临床干预。比如，需要一项随机对照试验来评估灭活L. johnsonii在临床环境中的安全性和有效性。总之，这项研究结合了对后生元作用效果和机制的研究，为基于微生物组的ALD治疗铺平了道路。相关论文于2024年11月22日在线发表在 Advanced Science上。

论文信息：

Postbiotics From Lactobacillus Johnsonii Activates Gut Innate Immunity to Mitigate Alcohol-Associated Liver Disease 

Ruopeng Yin, Tao Wang, Jingzu Sun, Huanqin Dai, Yuting Zhang, Ningning Liu, Hongwei Liu

Advanced Science

DOI: 10.1002/advs.202405781

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