随着ALK抑制剂的临床应用，目前已鉴定出多种ALK耐药突变,尤其是难治性复合突变，如I1171N+F1174I或I1171N+L1198H对所有获批的ALK抑制剂均显示耐药。2021年2月《Nature Communications》杂志发表了日本学者的临床前研究发现，吉列替尼可克服洛拉替尼的耐药性。研究人员发现，吉列替尼在细胞和动物试验中对ALK抑制剂耐药的单突变和I1171N复合突变都具有抑制作用，尤其在体内试验中，携带I1171N+F1174I复合突变的小鼠皮下移植瘤经吉列替尼治疗后明显缩小。

吉列替尼，也被称为GILTERITINIB，是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂。它通过抑制特定的酶活性，阻断肿瘤细胞的生长和扩散，从而达到治疗肿瘤的目的。相比于传统的化疗药物，吉列替尼具有更加精确的靶向性，可以在不影响正常细胞的情况下，集中火力攻击癌细胞。

 

ALK-TKI耐药机制大致可分为ALK依赖或ALK非依赖，即所谓的旁路激活，如EGFR和MET等。既往有研究证实，AXL通路活化与EGFR抑制剂的低疗效和EGFR阳性肺癌的耐药有关。另外，在经过多种ALK抑制剂等治疗后，患者的肿瘤病灶中可出现KRAS G12C和KRAS G13D突变。推测这些也是ALK抑制剂获得性耐药的关键因素。

 

数据显示，阿来替尼的耐药性依赖于过度表达的AXL，而吉列替尼可以显著抑制肿瘤生长。另外，研究者将前期阿来替尼治疗的小鼠随机分为两组，一组给予吉列替尼，另一组则继续阿来替尼。结果发现，与继续阿来替尼治疗的一组相比，吉列替尼治疗组肿瘤生长受到明显的抑制。另外，吉列替尼治疗虽然不能完全抑制KRAS G12C下游信号通路，但是联合应用AMG510可通过抑制下游通路，显著诱导肿瘤消退。同样，吉列替尼不能抑制病人通过EGFR通路的耐药，然而和阿法替尼联合治疗表现出较高的敏感性。

 

吉列替尼适于插入ALK的ATP结合口袋而不会产生任何空间位阻。ALK激酶结构上通过E1197、M1199和E1210以氢键“锁住”吉列替尼。具有覆盖看门基因L1196M、I1171N复合突变等一系列突变，抑制ALK野生型和ALK耐药突变的功能。研究数据表明，吉列替尼对ALK野生型、ALK单个突变和复合突变都具有较高的抑制活性。