普纳替尼是第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），旨在有效抑制天然BCR-ABL1以及所有单一耐药突变，包括T315I突变。OPTIC是一项2期试验，前瞻性评估三种起始剂量（45、30或15mg）范围内的普纳替尼对先前TKI（≥2）耐药或携带T315I突变的慢性期慢性髓系白血病（CP-CML）患者的有效性和安全性。其目的在于优化普纳替尼在高度耐药CP-CML患者中的疗效并提高其安全性。初步分析结果表明，通过使用基于缓解的给药策略，CP-CML患者可从普纳替尼45mg/d起始剂量获得最佳收益风险比，当BCR-ABL1IS≤1%时，剂量可减至15mg/d。此次ASH上报道了OPTIC试验3年更新的疗效和安全性结果。

对先前TKI治疗药物高度耐药或者伴有BCR-ABL1 T315I突变的CP-CML患者随机分配接受普纳替尼，起始剂量分别为45mg、30mg和15mg，每日1次。在45mg和30mg队列中，当达到BCR-ABL1IS≤1%时剂量减少至15mg。主要终点是在12个月时达到BCR-ABL1IS≤1%；次要终点包括分子生物学缓解和安全性，主要分析观察到的动脉闭塞事件（AOE）发生率。使用Kaplan-Meier方法估计中位缓解时间以及36个月时的总生存（OS）率和无进展生存（PFS）率。

 

共有283例患者参与随机分配（45mg/30mg/15mg：n=94/95/94）。中位年龄为48岁（18-81岁）。总体而言，98%的患者既往接受过≥2次TKI（55%≥3）；99%的患者因耐药而停止≥1次先前的治疗；40%的患者存在≥1个基线突变（23%T315I）。在整个队列中，61%的患者对上次普纳替尼TKI治疗获得了完全血液学缓解或相对较差的缓解。截至2022年5月，45mg、30mg和15mg队列中分别有60.2%、39.8%和39.6%的患者在36个月时达到BCR-ABL1IS≤1%。在T315I突变患者中，45mg、30mg和15mg队列中分别有64%（16/25）、25%（5/20）和16%（3/19）的患者在36个月时达到BCR-ABL1IS≤1%，无T315I突变的患者分别为59%（39/66）、44%（32/73）和46%（33/71）。

 

在45mg和30mg队列中，分别有27%（12/45）和11%（3/27）的患者在达到BCR-ABL1IS≤1%后将方案剂量降至15mg，患者可能会因治疗无反应而重新加量至起始剂量，分别有75%（9/12）和67%（2/3）恢复BCR-ABL1IS≤1%。45mg队列中达到BCR-ABL1IS≤1%的患者在剂量再升后恢复反应的中位缓解时间为4.1个月；在30mg队列中无法评估。在T315I突变患者中，45mg和30mg队列中分别有89%（8/9）和67%（2/3）的患者在治疗无反应后剂量再次递增；这些患者中分别有75%（6/8）和50%（1/2）恢复了BCR-ABL1IS≤1%。