劳拉替尼/洛拉替尼(Lorlatinib)是全新的第三代ALK抑制剂，并且几乎对临床已知的所有获得性ALK单一突变均有效，劳拉替尼具有强大的抗肿瘤活性，但是随着时间的不断推移，其耐药性也不断暴露出来。

劳拉替尼/洛拉替尼(Lorlatinib)耐药的生物学机制

 

劳拉替尼耐药的生物学机制包括ALK激酶结构域的继发性突变和脱靶旁路机制。其中，ALK激酶结构域的继发性突变是主要的耐药机制。有研究表明，在接受劳拉替尼治疗的患者中，ALK激酶结构域的复合突变导致了大概35％的疾病进展。而２型神经纤维瘤功能丧失或上皮－间质分化是耐药的旁路机制。

 

劳拉替尼/洛拉替尼(Lorlatinib)耐药的应对措施

 

对劳拉替尼耐药的ALK阳性NSCLC是目前主要的挑战和仍旧没有被满足的临床需求。劳拉替尼在出现疾病的进展后，除了标准化疗或者免疫治疗外，它的治疗策略其实是非常有限的。针对劳拉替尼出现的复合突变耐药，已经有第四代ALK抑制剂正在开发。根据目前已经公开的临床数据，TPX－0131具有中枢神经系统渗透作用，对ALK野生型以及26个ALK突变体（单一和复合突变）都具有相当高的敏感性，并且其体外研究数据表明，TPX－0131可克服顺式ALK三重突变，目前正在启动Ⅰ／Ⅱ期临床研究。NVL-655对ALK野生型在细胞或生化激酶水平有相当高的一致活性，同时也具有中枢神经系统穿透作用。

 

一项研究报道了两例使用劳拉替尼治疗出现进展的ALK阳性NSCLC病例，患者之前都接受过其他ALK抑制剂和化疗治疗，几乎没有其他治疗选择，但是经过劳拉替尼和贝伐珠单抗联合治疗后病情控制持续了5~9个月。也就是说，劳拉替尼和贝伐珠单抗联合治疗可能有助于规避靶上和靶外耐药性。这种尝试在劳拉替尼失败的情况下联合免疫治疗的策略显然是有意义的。单一的疗法可能不足以提高患者的总生存率，联合治疗将是可能的发展方向。